IP: Dra. Maria Teresa Landi

Resumen del proyecto: El cáncer de pulmón en personas nunca fumadoras incluye aproximadamente el 10-25% de todos los cánceres de pulmón a nivel mundial, se encuentra dentro de las causas más comunes de mortalidad por cáncer. Este cáncer tiene una historia natural distinta, un subtipo histológico particular (casi exclusivamente adenocarcinoma), posiblemente un perfil de mutaciones oncogénicas y una respuesta a la terapia dirigida diferentes en comparación con el cáncer de pulmón en fumadores. Aunque se conocen pocos factores de riesgo que contribuyan a la etiología del cáncer de pulmón en nunca fumadores, una gran parte de los casos de cáncer no pueden explicarse por factores de riesgo ambientales y genéticos establecidos, mostrando la necesidad de investigación en esta área. Un enfoque prometedor para identificar los factores etiológicos involucrados en la carcinogénesis pulmonar en nunca fumadores se basa en el estudio de las “firmas mutacionales” que dejan los procesos exógenos y endógenos en el tejido tumoral y en las áreas circundantes. Este enfoque a la fecha ha identificado más de 50 firmas mutacionales diferentes en otros tipos de cáncer, en relación con varios procesos oncogénicos. Tenemos planeado realizar un análisis genómico integrativo de las firmas mutacionales en los tumores y en el tejido pulmonar circundante no tumoral (“normal”) de 2,000 personas nunca fumadoras. Los sujetos del estudio incluirán un subconjunto de “casos con exposiciones especiales” con altos niveles de exposición a factores de riesgo conocidos para cáncer de pulmón (n=~500) y casos de la “población general” sin factores de riesgo conocidos (n=~1,500). Los sujetos nunca fumadores serán obtenidos de estudios con muestras de tejido pulmonar, datos clínicos y epidemiológicos de alta calidad. Nos esforzaremos por incluir sujetos de múltiples áreas geográficas y grupos étnicos, con el fin de estudiar la contribución de diferentes factores ambientales y de línea germinal. El análisis genómico tumoral/normal incluirá la secuenciación del genoma completo, secuenciación del ARN y arreglos de metilación de todo el genoma (“genome-wide methylation array”). El escenario molecular integrado (“integrated molecular landscape”) se ordenará a lo largo de la trayectoria evolutiva de los tumores con el fin de inferir la cascada de eventos que conducen a la formación del tumor y a su progresión. Los datos del escenario evolutivo y molecular serán combinados con los datos obtenidos de la evaluación histológica de las láminas de H&E de múltiples bloques de tejido de cada tumor y relacionados con las imágenes de la tomografía computarizada (CT-scan, en inglés), con el fin de proporcionar una clasificación más precisa de los cánceres de pulmón en personas nunca fumadoras. Planeamos realizar un análisis estratificado de los tumores con base en las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) u otros genes mutuamente excluyentes en la vía RTK-RAS (ej. ALK y MET), para posiblemente identificar procesos etiológicos distintos entre los tumores con y sin fusiones o mutaciones en RTK-RAS. Estudios adicionales incluirán el análisis del linaje filogenético para inferir la evolución clonal de los tumores pulmonares usando muestreo tumoral multi-región (“multi-region tumor sampling”); secuenciación diana profunda (“Deep target sequencing”) de genes conductores oncogénicos y secuenciación ultra-lenta del genoma completo (“ultra-low pass whole genome sequencing”) del ADN tumoral circulante; análisis del microambiente tumoral mediante inmunohistoquímica o imágenes basadas en fluorescencia y secuenciación del ARN; y análisis de registros médicos electrónicos de gran escala.

Entidad financiadora: National Cancer Institute (NCI); EEUU.