IP: Dr. Vicente Andrés García

Resumen del proyecto: Este proyecto se encuadra dentro del interés general de nuestro laboratorio por conocer los mecanismos moleculares y celulares que causan enfermedad cardiovascular (ECV) y envejecimiento prematuro o fisiológico. Las ECVs son la causa principal de muerte en países desarrollados, de hecho se espera que en el año 2020 sean la principal causa de morbimortalidad a nivel mundial. Esto se debe, en parte, al envejecimiento progresivo de nuestras sociedades, uno de los fenómenos demográficos más destacables de nuestros tiempos con importantes consecuencias médicas y socioeconómicas. Las láminas de tipo A (laminas A y C codificadas en el gen LMNA) son clave en la regulación de la estructura nuclear y de numerosas funciones celulares esenciales, como la transcripción génica, la replicación del ADN, la respuesta de reparación del daño en ADN, o la transducción de señales, entre otros. Además, mutaciones en el gen LMNA provocan enfermedades humanas denominadas laminopatías, como es el caso de “Hutchinson-Gilford progeria syndrome” (HGPS), una enfermedad rara causada por acumulación de la proteína mutante de lamina A llamada progerina. HGPS cursa con envejecimiento prematuro caracterizado entre otros signos por arteriosclerosis excesiva y muerte en la adolescencia debida principalmente a infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Curiosamente, se ha detectado la expresión de bajos niveles de progerina en tejidos de personas de edad avanzada sin HGPS, por ello se especula que la progerina puede jugar también algún papel en el envejecimiento fisiológico. Nuestro grupo lleva más de una década contribuyendo al conocimiento del papel que juegan las laminas de tipo A en diferentes contextos fisiopatológicos. Recientemente, hemos iniciado estudios para investigar si la lamina A/C puede regular alguna función en las células inmunes que contribuya al desarrollo de aterosclerosis o al envejecimiento fisiológico, ya que la edad es el principal riesgo de aterosclerosis y accidentes isquémicos asociados. Usando distintos modelos de ratón transgénico hemos demostrado que la ausencia de lamina A/C en precursores hematopoyéticos acelera el desarrollo de aterosclerosis (resultados no publicados). Sin embargo, la aceleración del proceso no se debe a un aumento del número de leucocitos circulantes o de la adherencia de monocitos y neutrófilos a la pared vascular, sino a una mayor extravasación de leucocitos con una menor velocidad de migración después de la extravasación. En un estudio piloto complementario realizado con células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de ratón silvestre entre las 3 y 102 semanas de edad, observamos menores niveles de expresión de lamina A/C en neutrófilos y Ly6CLow monocitos “patrulla” aislados de ratones viejos frente a los de ratones jóvenes y adultos. También hemos detectado mayores niveles de expresión de lamina A/C en linfocitos B y monocitos clásicos y no clásicos en PBMCs de mujeres de 20-40 años de edad con actividad hormonal normal respecto a hombres de edades similares. Basándonos en estos resultados preliminares proponemos las siguientes hipótesis de trabajo: 1) la expresión de lamina A/C en PBMCs protege frente al desarrollo de aterosclerosis; 2) la reducción de lamina A/C en leucocitos de ratones viejos puede representar un mecanismo nuevo que contribuye al mayor desarrollo de aterosclerosis asociado con la edad; 3) factores hormonales de mujeres jóvenes pueden estar contribuyendo a mantener elevados los niveles de lamina A/C en algunas subpoblaciones de PBMCs comparado con los niveles en hombres de los mismos rangos de edad y por tanto, pueden contribuir a la protección cardiovascular en mujeres premenopáusicas; 4) la reducción de los niveles de expresión de lamina A/C en determinadas subpoblaciones de PMBCs dependiente de edad y sexo puede ir acompañada de la expresión de progerina. Con el presente proyecto nos proponemos investigar los niveles de expresión de lamina A/C en diferentes poblaciones de PBMCs en hombres y mujeres de la misma edad comprendiendo rangos de edad joven a avanzada. Esta investigación mejorará nuestro conocimiento sobre: el papel de la lamina A/C en la diferenciación/función de monocitos y aterosclerosis (Objetivo 1), nuevos mecanismos implicados en la regulación de la expresión de lamina A/C dependientes de sexo y edad (Objetivo 2), y contribución de la progerina al envejecimiento fisiológico y a la aterosclerosis asociada a la edad (Objetivo 3).

Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación, Programa Estatal de I+D+i