IP: Dr. Francisco David Carmona López

Resumen del proyecto: La infertilidad masculina es uno de los grandes problemas de salud de las sociedades desarrolladas actuales, puesto que afecta al 15% de las parejas en edad fértil. Una de sus manifestaciones más comunes y la más grave es la azoospermia no obstructiva (NOA), que afecta al 10% de los hombres infértiles. Esta enfermedad se caracteriza por la incapacidad del testículo de producir espermatozoides y está considerada una enfermedad asociada principalmente con factores genéticos. Así, se han identificado aberraciones genéticas, como microdeleciones del cromosoma Y y anomalías del cariotipo, implicadas directamente en su desarrollo. No obstante, estas anomalía sólo explican el 15% de los casos y el resto de pacientes se clasifican como idiopáticos. En este sentido, estudios de genes candidatos han mostrado claras evidencias que indican que variaciones genéticas comunes, como los polimorfismos de un solo nucleótido, parecen jugar un papel central en la susceptibilidad a NOA. Respecto a los estudios genéticos a gran escala, sólo existen dos estudios de asociación de genoma completo (GWAS) consistentes, ambos realizados en poblaciones Han de China y sin replicación en otras poblaciones no asiáticas. Las enfermedades complejas, como es el caso de NOA, presentan etiologías multifactoriales en las que están involucrados muchos factores de riesgo, como factores genéticos, epigenéticos y medioambientales. En la última década, debido principalmente a los estudios GWAS, se han podido establecer miles de asociaciones genéticas firmes con este tipo de enfermedades. Curiosamente, la mayoría de estas asociaciones comprende regiones no codificantes del genoma que, generalmente, afectan a la expresión de los genes causales del fenotipo patológico. De este modo, los estudios que integran datos genómicos y transcriptómicos han permitido dar una interpretación funcional a los resultados de GWAS y avanzar considerablemente en el conocimiento de la fisiopatología de muchas enfermedades complejas. No obstante, existen enfermedades que aún no han podido beneficiarse del progreso producido por este tipo de estudios, como es el caso de NOA. Por este motivo, el objetivo principal del presente trabajo es llevar a cabo el primer estudio genético a gran escala sobre la infertilidad masculina debida a NOA en una población amplia de origen europeo. Para ello, pretendemos realizar un GWAS en 700 pacientes españoles con NOA y relacionar esos datos con los datos obtenidos de la secuenciación masiva del transcriptoma de muestras de biopsias testiculares de 50 de esos individuos. Además, realizaremos una anotación funcional de los resultados obtenidos utilizando distintas bases de datos públicas y herramientas bioinformáticas vanguardistas, con el fin de identificar los genes y rutas moleculares causales de la enfermedad. Finalmente, evaluaremos la posible aplicación de los resultados obtenidos en el desarrollo de posibles biomarcadores de diagnóstico y pronóstico de las posibilidades reales de estos pacientes de tener hijos mediante técnicas de fecundación artificial. En particular, analizaremos la posible relación de los marcadores genéticos con la probabilidad de recuperación de esperma mediante TESE, la probabilidad acumulada de embarazo por ciclo de ISCI y la tasa de nacimientos vivos para estos pacientes. Debido a lo anterior, consideramos que el estudio propuesto tendría un gran impacto socioeconómico y ayudaría a abordar uno de los principales retos de la sociedad.

Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades