IP: Dr. Francisco Gómez Scholl

Resumen del proyecto: La función normal del cerebro requiere la formación y el mantenimiento de un complejo circuito sináptico. Alteraciones en el funcionamiento de dicho circuito están asociadas a enfermedades mentales. En la enfermedad de Alzheimer se ha propuesto que los defectos sinápticos representan fenómenos tempranos que preceden a la neurodegeneración posterior observada en los pacientes. Por tanto, la identificación de los mecanismos asociados a los defectos sinápticos puede repercutir en un mejor conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer. Las neurexinas son una familia de proteínas de membrana que funcionan como receptores trans-sinápticos durante la formación de sinapsis. La unión de neurexinas presinápticas con receptores postsinápticos, como las neuroliguinas, participa en una ruta de señalización que regula la formación/mantenimiento de las sinapsis. La identificación de mutaciones en genes de neurexinas y neuroliguinas en autismo y retraso mental ha sugerido que la disfunción de esta vía sináptica está asociada a la etiología de enfermedades mentales. Nuestro equipo ha demostrado que las neurexinas son sustratos proteolíticos de presenilinas (PS) (Saura et al., PLoS One 2011). Mutaciones en PS son la principal causa de las formas familiares de la enfermedad de Alzheimer (FAD). Hemos observado que mutaciones identificadas en pacientes con FAD son inactivas para el procesamiento de neurexinas. Estos y otros resultados sugieren que fallos en el procesamiento de neurexinas por PS podrían estar asociados a los defectos de plasticidad sináptica y de memoria presentes en la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, recientemente en el grupo hemos descrito la asociación genética entre NRXN3 y la enfermedad de Alzheimer (Martinez-Mir et al., J Alz Dis 2013). En el proyecto se propone el estudio de la vía de neurexinas en pacientes con la enfermedad de Alzheimer mediante un abordaje de secuenciación de nueva generación y el estudio posterior de las variantes alélicas identificadas.

Entidad financiadora: Junta de Andalucía