IP: Dra. Biola M. Javierre

Resumen del proyecto: La mayoría de las mutaciones y epimutaciones asociadas con enfermedades complejas se encuentran en regiones no codificantes, con frecuencia en regiones reguladoras, y potencialmente ejercen sus funciones alterando la regulación de genes diana. La gran mayoría de los elementos reguladores que regulan la actividad transcripcional de cada gen en cada tipo de célula son desconocidos, lo que constituye un importante desconocimiento en la comprensión del control del genoma. Por lo tanto, una gran cantidad de información útil sobre los posibles determinantes genéticos y epigenéticos no codificantes de las enfermedades es actualmente inexplotable. Motivados por esta limitación, previamente desarrollamos un nuevo método llamado “Promotor Capture Hi-C”, que permite la identificación sistemática pionera en todo el genoma de los elementos reguladores de largo alcance que controlan más de 20,000 genes. Usando este método para analizar diecisiete tipos de células sanguíneas humanas diferenciadas, conectamos por primera vez variantes de enfermedades autoinmunes no codificantes con promotores objetivo putativos, priorizando cientos de genes candidatos a enfermedades, tres cuartas partes de los cuales no habían sido implicados previamente. Ahora queremos dar un paso adelante y abordar la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el tumor más frecuente en la infancia, que también tiene una alta incidencia en adultos. La LLA es una enfermedad compleja con un claro componente genético y epigenético que necesita nuevos objetivos moleculares para mejorar las estrategias terapéuticas y aumentar la tasa de supervivencia. Basado en datos preliminares generados recientemente por mi grupo recientemente establecido, planteamos la hipótesis de que la descripción novedosa de los elementos reguladores que controlan cada gen a lo largo de la linfopoyesis B humana temprana podría permitir: i) comprender mejor la diferenciación celular, la hematopoyesis y la biología de las células B, ii) comprender las contribuciones de las mutaciones no codificantes y las epimutaciones en la LLA de precursores B, y iii) descubrir nuevos genes potencialmente implicados en la transformación maligna que podrían ser nuevos objetivos terapéuticos. En primer lugar, desarrollaremos una nueva metodología experimental y computacional para detectar regiones del genoma que interactúan distalmente en todo el genoma para todos los genes en tipos de células raras. En segundo lugar, utilizando esta nueva metodología, desentrañaremos el cableado dinámico de las interacciones del promotor con elementos reguladores a lo largo de la diferenciación temprana de células B. En tercer lugar, vincularemos las mutaciones no codificantes y las epimutaciones con sus genes diana putativos, describiendo nuevos genes potenciales y vías genéticas asociadas con B-ALL. En resumen, este proyecto interdisciplinario proporcionará información sin precedentes sobre nuestra comprensión de cómo las células deciden su identidad con impacto no solo en neoplasias malignas de células B, sino también en medicina regenerativa, autoinmunidad e inmunodeficiencia.

Entidad financiadora: European Hematology Association