IP: Dr. Ángel Carracedo Álvarez

Resumen del proyecto: Tradicionalmente, se postuló que las causas que explicaban el componente genético del cáncer colorectal (CCR), concretamente la forma esporádica y familiar, se basaban en una herencia poligénica en donde la combinación de variantes comunes de baja/moderada penetrancia definiría la susceptibilidad para la transformación neoplásica, mientras que los factores ambientales modularían dicha susceptibilidad. Los estudios GWAS han identificado 20 variantes genéticas que explican aproximadamente el 8% del riesgo asociado a CCR. El éxito de los GWAS en CCR se debe, en parte, a la creación de consorcios nacionales e internacionales ya que solo con un elevado número de casos y controles bien caracterizados es posible encontrar alelos que confieren riesgos relativamente bajos. De todos modos, y a pesar de los esfuerzos ingentes en los GWAS no se espera que se pueda alcanzar más que un 12% como máximo a la variabilidad común que contribuye al riesgo. Nuestra hipótesis consiste en que gran parte de la variabilidad genética que explica la enfermedad radica en variantes germinales infrecuentes que presentan efectos moderados y que pueden conferir efectos importantes en el riesgo individual. Concretamente dicha variación rara es ampliamente específica de cada población, y ha sido insuficientemente estudiada. Se pretende por tanto construir un array que incluya variación funcional en exomas, partiendo para ello de datos de secuenciación de exomas de población española. El array será validado en 1000 controles y se aplicará como prueba de concepto a la búsqueda de genes implicados en CCR, así como de biomarcadores de respuesta a quimioterapia (FOLFOX y FOLFIRI). Este array se aplicará posteriormente a 2000 casos y 2000 controles tipo GWAS que se combinará con un análisis de interacciones de variantes en rutas candidatas. Los hallazgos serán validados y replicados en consorcios a nivel internacional (particularmente en el proyecto COGENT).

Entidad financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad